Ovakav naziv grad nosi po imenu sveca Prokopija, hriscanskog mucenika iz doba rimskog imperatora Dioklecijana. Pred tursko osvajanje Nisa 1386. godine mosti sv. Prokopija, po crkvenom predanju prenetu su iz niske crkve u Prokuplje i sahranjene u ovdasnju crkvu, koja i danas nosi njegovo ime.

Ovo tumacenje porekla naziva Prokuplja mnogo je verovatnije od pretpostavke nekih istoricara, kji su, gledajuci kako reka Toplica prokopava sebi oko Hisara, dosli na pomisao da je Prokuplje dobilo ime od glagola “prokopati“.

Ime grada Prokuplja pominje se i u vise dokumenata iz kasnijih godina. Tako, na primer, za vreme ugarsko-turskog rata, ugarski vojskovodja Hunjadi salje 6. januara 1444 godine pismo gradjanima Brasove, u kome im javlja da mu vojska, posle bitke na Kunovici, logoruje u Prokuplju.