У XX век Прокупље улази са 4 – 5000 становника. У Прокупље се са југа улазило преко дрвеног моста на Топлици. У Ниш се одлазило и из њега враћало прашњавим друмом преко Дебелог брда. Прокупље је имало два хотела ,,Европа“ и ,,Рапоња”, неколико кафана, зграде Управе и основну школу. Становништво се бавило пољопривредом и занатством.  Гимназија се отвара  1908. а  књижница  1909. године. Исте године гради се зграда начелства и почиње електрификација града.

Прокупље је пре балканских ратова било мобилизацијско место  Другог пешадијског пука «Књаз Михајло». Овај пук су још звали ,,Топлички ” а у Брегалничкој бици 1913. због велике храбрости добио је  и назив ,, Гвоздени ”. Пук је у оквиру своје Моравске дивизије првог позива у Првом балканском рату учествовао у три познате битке: Кумановској, у бици за Прилеп и Битољ.

 У  Куршумлији 26. фебруара 1917. године започиње чувени Топлички устанак у  коме је ослобођено и Прокупље. Устанак се проширио на целу Топлицу и део Јужне Србије. На челу устанка су српски официри Коста Војиновић и Коста Миловановић Пећанац. Око 13.500 устаника, за месец дана колико је трајао устанак, створило је слободну територију у пречнику од 80 км. Центар те слободне територије је Прокупље. На простору захваћеном устанком окупатор је на најсуровије начине побио преко 20 000 људи. Топлички устанак је једини устанак у поробљеној Европи у то време.

у  Прокупљу се гради прва железничка пруга и пошта 1925. а водовод 1926.године. Залагањем министра здравља др Алексе Савића изграђена је  болница 1929. године а  1934. гради се камени  мост на Топлици.  Исте године Краљ Александар Карађорђевић и патријарх Варнава открили су споменик Топличанима палим у ратовима 1912-1918. године.

У Другом светском рату Топлица је имала огромне људске  жртве и материјалну штету. Индустрија се после рата нагло развија. Као последица индустријализације, 60-тих година  долази до напуштања села и наглог прилива сеоског становништва у град. Туристички потенцијал Прокупља је  велики јер осим историјских споменика, околина Прокупља има и друге природне ресурсе. Топлица у 21 век улази као једна од најнеразвијенијих регија у Србији.