Crkvu su iz temelja podigli hrišćani Niša, u vreme mitroplita Joanikija ( oko 1709 – 1734), čije se sedište, zgrada mitropolije, nalazila pokraj crkve. Ubeležena je sa crkvom Sv. Nikole u austrijske planove Niša 1737. g. Novac za izgradnju crkve pozajmnjen je od niškog trgovca, grčkog porekla, Dimitrija Kosturanina, koji se u kasnijim turskim izvorima pominje kao Smail pašin terzi baša – Mina od Kostura. Živopis crkve urađen je sredstvima arhimandrita Serafiona. Feliks Kanic, austrijski putopisac, je 1860, videvši taj živopis ispod kreča, ukazao na njegovu veliku starost.
Posle kratkotrajne austrijske okupacije Niša 1737. i obnove turske vlasti u njemu, crkva Sv. Nikole prepravljena je u džamiju. Oktobra 1737. g. postala je zadužbina velikog vezira Jegen Mehmed paše, a nazivana je i Fetija – pobednička džamija i Kilisa (crkva) – džamija. Kako se džamija nalazila izvan gradskog bedema, gde je živeo hrišćanski živalj, Turci su nastojali da napuštena srpska imanja, posle povlačenja Austrijanaca, nasele turskim življem. U tome nisu uspeli, te je Fetije džamija bila zapuštena, a Kanic je 1860. video u ruševinama.
Kada su izgubili vlast 1862. g. u Beogradu, Turci su se doseljavali u Niš, u Palilulu, što je ponovo ubrzalo izgradnju džamije. Mithad paša je 1863. odineg izgradio novu džamiju, porušivši staru, dograđenu iznad crkve Sv. Nikole, iskoristivši materijal. Posle oslobođenja Niša, 1878, džamija je prepravljena u crkvu. Porušeno je minare i načinjen zvonik, a unutrašnjost džamije preobraćena je u crkvu.
Crkva Sv. Nikole je 1926. g. generalno obnovljena, zadržavši i dalje neke karakteristike muslimanske ormanentike u apsidalnom delu.
